细胞疗法在癌症治疗领域取得了显著进展，尤其是尊龙凯时的CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和多发性骨髓瘤(MM)。然而，CAR-T细胞疗法存在一些局限性，如制备复杂、成本高昂以及潜在的副作用，包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞神经毒性综合征(ICANS)。相对而言，NK细胞疗法作为一种替代免疫疗法，展现出较高的安全性及无移植物抗宿主病(GVHD)的风险。

NK细胞通过整合活化受体与抑制受体的信号来识别和攻击癌细胞。主要的抑制受体有KIR和NKG2A，它们能够识别MHC分子；而主要的活化受体包括NKG2D、NCR和CD16，这些受体则识别应激分子或抗体结合的靶点。NK细胞的活化和功能受到抑制信号与刺激信号之间平衡的影响，整个过程复杂且受多种因素制约。

在NK细胞的活化机制中，NK细胞倾向于释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶，这通常源于对“自我”敏感受体抑制的丧失或应激配体的上调。此外，NK细胞还表达死亡受体，这些受体能够在表达相关配体的靶细胞内诱导细胞凋亡。抗体结合靶点可通过CD16结合抗体的Fc部分激活NK细胞，同时NK细胞也分泌细胞因子以激活T细胞并促进抗原提呈细胞向肿瘤微环境的募集。

在诸如多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和霍奇金淋巴瘤(HL)等疾病中，NK细胞的功能常受到损害，主要由于肿瘤微环境中的抑制性因子和炎症因子。

最初，NK细胞疗法以LAK细胞的方式进行临床应用，Ruggeri等人的研究显示，在去除T细胞的HLA单倍型相合供体造血干细胞移植(HSCT)中，NK细胞能够保护患者免受急性髓性白血病(AML)的复发。当前位置，NK细胞疗法不仅可以用于巩固移植后的疗效，还作为一种独立的免疫疗法展现出良好的前景。

NK细胞来源多样，包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞(iPSC)及NK-92细胞系等。每种来源各有优缺点，例如外周血NK细胞数量有限，而脐带血NK细胞通常需要扩增。淋巴清除化疗可以清除宿主T细胞，并促进NK细胞的扩增及持久性。在这方面，Hi-Cy/Flu方案已被证实能够有效支持NK细胞的扩增和持久性。

研究人员也在探索新的淋巴清除方案，以降低毒性并提升NK细胞的持久性。细胞因子IL-2和IL-15被发现能够促进NK细胞的活化、扩增及持久性，同时科学家们也在开发新型细胞因子及其类似物，以增强NK细胞的活性。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)是NK细胞靶向癌细胞的关键机制之一。通过使用双特异性和三特异性抗体，可以进一步增强NK细胞的靶向性。此外，CAR-NK细胞更进一步地表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体，增强了靶向性。

NK细胞的靶向性能够通过抗体、连接子及嵌合抗原受体实现增强，其他增强功能的措施包括靶向趋化因子受体，以促进特定NK细胞亚群的迁移，如适应性NK细胞或细胞因子诱导的记忆样(NK)细胞。趋化因子受体如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L能够有效促进NK细胞向肿瘤微环境的迁移。

然而，肿瘤微环境中的免疫抑制因子依然会对NK细胞的功能造成抑制。针对TGF-β信号通路的靶向可以增强NK细胞的活性。研究界正在寻找新的策略来克服肿瘤微环境中的免疫抑制现象。

综上所述，NK细胞疗法因其高安全性、低抗原逃逸率及可同时靶向多种目标等优点，展现出良好的应用前景。展望未来，进一步优化NK细胞产品及探索新的联合治疗方案将是重要的发展方向，而尊龙凯时在此领域的持续努力将助力癌症治疗的创新与进步。